Folge 16: Auf Spurensuche im Erbgut

Christian Nehls: Mikroben im Visier

Elisabeth Pfrommer: Ein Podcast des Forschungsverbunds Leibniz INFECTIONS. Am Mikrofon begrüßen euch Elisabeth Pfrommer vom Robert Koch-Institut

Christian Nehls: Und Christian Nehls vom Forschungszentrum Borstel. Herzlich willkommen zu einer neuen Folge unseres Podcasts „Mikroben im Visier“. Heute schauen wir uns genauer an, wie sich antimikrobielle Resistenzen verbreiten. Denn sie entstehen nicht nur im Krankenhaus, sondern entwickeln sich auch in der Natur und verbreiten sich über komplexe Wege zwischen Menschen, Tieren und Natur.

Elisabeth Pfrommer: Um diese unsichtbaren Wege nachzuvollziehen, greifen Forschende heute zu einem besonderen Werkzeug. Sie lesen das Erbgut von Bakterien aus und rekonstruieren daraus deren Reiserouten. Das funktioniert ein bisschen so wie kriminalistische Spurensuche. Denn jede genetische Veränderung erzählt ein Stück Geschichte darüber, wo ein Erreger herkommt und wie er sich verbreitet hat. Eine wichtige Rolle bei dieser Spurensuche spielen Datenbanken, in denen die Erbgutinformationen von vielen tausend Mikroorganismen gesammelt sind.

Christian Nehls: Und wie das genau funktioniert und was wir daraus lernen können, darüber sprechen wir heute mit Prof. Dr. Ulrich Nübel vom Leibniz Institut DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen. Ulrich leitet dort die Abteilung mikrobielle Genomforschung und ist an verschiedenen Projekten von Leibniz INFECTIONS beteiligt.

Elisabeth Pfrommer: Ja Ulrich, schön, dass du heute hier bist.

Ulrich Nübel: Ja, ich freu mich auch.

Elisabeth Pfrommer: Wenn du deine Forschung in einem Satz erklären müsstest, was genau machst du?

Ulrich Nübel: Wir analysieren die Genome, also das genetische Material von Bakterien, um ihre Evolution, ihre Fähigkeiten und ihre Verbreitung besser zu verstehen.

Christian Nehls: Das heißt also, dass du dir das Erbgut von Bakterien anschaust und dann daraus ablesen kannst, wie die Bakterien miteinander verwandt sind und sogar wie sie sich verbreitet haben.

Ulrich Nübel: Ja genau, also wenn Bakterien sich vermehren, dann müssen sie ja eine Kopie ihres Erbguts herstellen, also ihrer gesamten DNA. Und dabei passieren regelmäßig Fehler. Und aus denen entstehen dann Mutationen im Genom. Und über viele Zellteilungen, akkumulieren dann immer mehr dieser Mutationen, immer mehr dieser Unterschiede. Und anhand der Zahl der Unterschiede in den Genomen, können wir dann erkennen, wie nah verwandt die sind. Und wenn wir dann noch berücksichtigen, wo die Bakterien gefunden wurden und woher wiederum deren Vorläufer stammen und so weiter, dann können wir rekonstruieren, wie die Ausbreitung abgelaufen sein könnte.

Elisabeth Pfrommer: Am Ende sprechen wir über eine Art genetischen Stammbaum, der nicht nur zeigt, wer mit wem verwandt ist, sondern auch, wie sie sich ausgebreitet haben. Wobei ich den zweiten Teil noch nicht so ganz verstanden habe. Dass man sozusagen sagen kann, aufgrund der Menge von Mutationen seid ihr miteinander verwandt oder auch nicht. Das leuchtet mir ein. Aber wie funktioniert das mit der Ausbreitung? Wie versteht man das dann daraus?

Ulrich Nübel: Wenn es um die Ausbreitung eines Erregers, zum Beispiel innerhalb von einer Region geht, innerhalb eines Landes oder auch zwischen verschiedenen Ländern, dann zeichnen wir diesen Stammbaum direkt auf eine Landkarte. Und wenn man dabei noch den Zeitverlauf berücksichtigt, dann kann man das so als kleinen Film darstellen, in dem der Stammbaum dann so über die Landkarte wächst, wo die Äste länger werden, um zu zeigen, wie der Erreger sich geografisch ausgebreitet haben könnte.

Christian Nehls: Kannst du uns vielleicht noch an einem Beispiel erklären, wie so etwas ganz konkret abläuft, so eine Spurensuche?

Ulrich Nübel: Zuerst sammelt man natürlich die Proben, z.B. von Patienten mit Infektionen. Das ist dann je nach Erreger unterschiedlich. Das können z.B. Nasenabstriche sein, so ähnlich wie bei einem Corona-Test. Es können aber auch Hautabstriche sein oder Stuhlproben. Aus diesen Proben werden die Bakterien isoliert. D.h., sie werden im Labor kultiviert auf Nährmedien, um dann eine ausreichende Menge Material zu erhalten, das man untersuchen kann. Und aus dieser Biomasse wird dann die DNA extrahiert und sequenziert. Sequenziert heißt, wir ermitteln die Abfolge der einzelnen Bausteine in der DNA. Dafür gibt es spezielle Maschinen. Und aus diesen Maschinen erhalten wir dann Sequenzschnipsel, die wir zusammenbauen müssen. Und dann können wir die Sequenzdaten auswerten. Das erfolgt natürlich dann am Computer. Und dafür verwenden wir dann Programme, also Werkzeuge der Bioinformatik. Und am Ende vergleichen wir die Daten dann mit den Daten, die bereits bekannt sind.

Elisabeth Pfrommer: Und funktioniert das für alle Bakterienarten gleich gut?

Ulrich Nübel: Wir haben festgestellt, dass verschiedene Bakterienarten unterschiedlich schnell evolvieren, also mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten diese Mutationen entwickeln. In manchen Bakterien entsteht nur eine Mutation alle ein bis zwei Jahre, zum Beispiel beim Tuberkuloseerreger. Und über deren Ausbreitung erfährt man dann natürlich nicht so viele Details wie bei anderen Bakterien, in denen man alle vier Wochen eine Mutation hat.

Christian Nehls: Aber es ist tatsächlich so, dass man diese Mutationen, ich sag mal, an einer Hand abzählen kann. Ich hatte jetzt zwischendurch so ein Bild im Kopf, wo das ziemlich komplex wurde, weil ziemlich schnell ziemlich viele Mutationen passieren. Also es ist tatsächlich eher so, dass man jede einzelne Mutation gut nachverfolgen kann am Ende und nicht irgendwie mit geringen Wahrscheinlichkeiten rumhantieren muss oder so.

Ulrich Nübel: Nein, die Mutationen kann man schon sehr eindeutig nachweisen. Das zeitliche Auflösungsvermögen ist natürlich unterschiedlich, bei einigen kann man halt so Schritte von Wochenabständen nachvollziehen und bei den anderen kriegt man eben nur eine Information pro Jahr. Und dann sieht man natürlich auch nicht so genau, wie die sich jetzt ausgebreitet hat.

Elisabeth Pfrommer: Da komme ich auch schon zu meiner nächsten Frage, wo sind denn die Limitierungen oder die Grenzen von dieser Spurensuche? Gibt es auch Ausbreitungswege, die für diese Methode nicht zugänglich sind?

Ulrich Nübel: Also die Daten sind ja immer lückenhaft. Und unterschiedliche Organismen sind verschieden gut untersucht. Die meisten Daten gibt es für Krankheitserreger. Und wir haben zum Beispiel eine öffentliche Datenbank eingerichtet, die jetzt schon über 200.000 Genome-Sequenzen aus Tuberkulose Bakterien enthält. Für andere Krankheitserreger gibt es wesentlich weniger Daten und für Umweltbakterien erst recht. Am meisten Daten gibt es aktuell für SARS-CoV-2. Das ist der Erreger der Covid-19- oder Corona-Pandemie. Da haben wir schon über 9 Millionen Sequenzen inzwischen weltweit gesammelt. Und die sind sehr nützlich, um die Entstehung neuer Varianten zu verstehen und deren Ausbreitung. Und trotzdem konnte man aber bis jetzt den Ursprung der Pandemie, also den Beginn nicht genau rekonstruieren, weil man einfach die entsprechenden Proben nicht hat und noch nicht sequenzieren konnte. Man vermutet ja, dass das Virus aus Fledermäusen stammt, aber es ist nicht klar, wie es dann zur Übertragung auf den Menschen gekommen ist, einfach weil es dafür keine Daten gibt. Und naturgemäß hat man ja aus der Zeit vor der Pandemie, also vor 2019, viel weniger Daten zu Coronaviren, weil zu der Zeit kaum jemand danach geschaut hat.

Christian Nehls: Jetzt hast du gerade als Beispiel schon SARS-CoV-2 genannt, also ein Virus. Kannst du noch mal kurz darauf eingehen, was für Unterschiede es jetzt bei diesem Nachvollziehen zwischen Bakterien, Viren und Pilzen gibt?

Ulrich Nübel: Für Viren wurden diese Verfahren ursprünglich erfunden. Die haben viel kleinere Genome als Bakterien, ungefähr 1000-fach kleiner. Deswegen ist die Sequenzierung viel weniger aufwendig. Weniger kostspielig. Und gleichzeitig haben Viren ungefähr 1000-fach höhere Evolutionsraten. Also, die akkumulieren die Mutationen viel schneller. Das heißt, die Unterschiede sind auch viel leichter zu finden. Und für Pilze ist es umgekehrt etwas weniger gut entwickelt als für Bakterien. Inzwischen gibt es aber schon ganz schöne Daten für Candidozyma auris, oder Candida auris auch genannt. Das ist ein Pilz, der Infektionen in Patienten in Krankenhäusern verursacht und häufig gegen Medikamente resistent ist. Das heißt, diese Genomanalysen werden auch für solche Pilze gerade zum Standardwerkzeug, um die Ausbreitung zu überwachen.

Elisabeth Pfrommer: Du hattest ja gerade auch nochmal schön erläutert, wie man sozusagen mit Hilfe von der Genomanalyse bei Viren nachvollziehen kann oder versucht nachzuvollziehen, wo was herkommt oder auch wie sich verschiedene Varianten vom Virus verbreiten. Hast du vielleicht noch ein anderes Beispiel, wo Genomanalysen geholfen haben, einen Ausbruch aufzuklären?

Ulrich Nübel: Ja, dafür gibt es tatsächlich viele Beispiele. Also wir selbst haben einen größeren Ausbruch oder eine Epidemie mit einem MRSA untersucht. MRSA steht für Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus. Das ist ein Bakterium, das Infektionen vor allem in Patienten in Krankenhäusern verursacht und das häufig resistent ist gegen mehrere Antibiotika. Und dadurch werden diese Infektionen dann schwer behandelbar. Und ein einziger Klon von MRSA, den wir Sequenztyp 22 nennen, ST22, der macht ungefähr 30 Prozent aller MRSA-Infektionen in Deutschland aus. Und durch Genomanalysen konnten wir dann zeigen, dass dieser MRSA ST22 tatsächlich aus England stammt. Der ist zuerst in Birmingham aufgetreten und in den 1980er Jahren dort entstanden und hat sich dann zuerst in England ausgebreitet und danach über die ganze Welt. Und der ist jetzt nicht wieder einzufangen. Also das ist tatsächlich in diesen Sequenzdaten, also in den Genomen dokumentiert, diese Ausbreitungsgeschichte. Wir haben auch mal mit Kollegen in Madrid zusammengearbeitet und festgestellt, dass es in einer Uniklinik in Spanien zahlreiche Ausbrüche mit Clostridioides difficile gab, das ist ein Darmpathogen. Und den Hygienefachleuten in dieser Klinik war es vorher gar nicht aufgefallen, dass es Zusammenhänge zwischen den einzelnen Infektionen gab. Und die haben danach dann ihre Hygienemaßnahmen angepasst.

Christian Nehls: Ja, wir hatten gerade als Beispiel ja auch Staphylococcus aureus. Eine andere Mikrobe, bei der Resistenzen ein Problem sind, ist unsere heutige Mikrobe des Monats.

Elisabeth Pfrommer: Die Mikrobe des Monats ist Enterococcus faecium. Das kugelförmige Bakterium Enterococcus faecium gehört eigentlich zur normalen Darmflora des Menschen, kann aber in Krankenhäusern zum Problemkeim werden. Besonders bei Patienten und Patienten mit geschwächten Immunsystemen verursacht er Harnwegsinfektionen, Wundinfektionen oder auch Blutvergiftungen. Berüchtigt ist das Bakterium wegen seiner Widerstandsfähigkeit. Viele Stämme sind gegen mehrere Antibiotika resistent, darunter Vancomycin. Diese sogenannten VRE, also Vancomycin-resistente Enterokokken, verbreiten sich weltweit und gelten laut WHO als bedeutende Krankenhauskeime. Enterococcus faecium ist nicht zu verwechseln mit Enterococcus faecalis aus der gleichen Gattung. Dieses Bakterium kommt zwar häufiger vor, ist aber meist gut behandelbar. Ganz anders Enterococcus faecium. In europäischen Kliniken liegen die Resistenzraten gegen das wichtige Reserveantibiotikum Vancomycin bei 17 bis 20 Prozent bei schweren Infektionen.

Christian Nehls: Wir haben ja bisher größtenteils darüber gesprochen, wie sich Bakterien oder Krankheitserreger allgemein verbreiten. Aber ein ganz wichtiger Aspekt, für den wir uns natürlich auch sehr interessieren, ist ja die Frage, wie sich die Resistenzen selber verbreiten.

Ulrich Nübel: In den meisten Fällen verbreiten sich die Resistenzen tatsächlich zusammen mit den resistenten Bakterien. Das klingt jetzt vielleicht banal, ist aber eine wichtige Unterscheidung. Weil Resistenzen können natürlich auch in einzelnen Patienten entstehen. Also während einer Antibiotikatherapie zum Beispiel durch Mutationen oder weil der Krankheitserreger die Gelegenheit hat, ein Resistenzgen aufzunehmen. Aber das passiert eher selten. Das ist dann ein langsamer Prozess. Und viel leichter passiert ist, dass ein Keim, der bereits resistent ist, auf weitere Personen übertragen werden kann. Deshalb ist die Hygiene so wichtig, und besonders dort, wo viele kranke und geschwächte Menschen sind, also in Krankenhäusern, und wo dann häufig Antibiotika eingesetzt werden.

Elisabeth Pfrommer: Wenn wir von Antibiotikaresistenzen sprechen, schaust du dann auf die Bakterien insgesamt oder gezielt auf bestimmte Resistenzgene?

Ulrich Nübel: Wir sehen uns immer die Gesamtgenome an. Im besten Fall haben wir auch die Bakterienisolate als Kulturen im Labor. Dann können wir noch experimentell testen, ob die Bakterien wirklich resistent sind. Das heißt, welche Konzentrationen der Antibiotika sie aushalten können.

Elisabeth Pfrommer: Warum ist es wichtig, das nochmal in Kultur nachzuvollziehen?

Ulrich Nübel: Naja, weil allein das Vorliegen eines Resistenz-Gens nicht unbedingt beweist, dass das Bakterium auch resistent ist, sondern da kann es noch verschiedene Gründe geben, warum diese Gene gar nicht verwendet werden oder nicht funktionieren. Wenn möglich, sollte man es nochmal im Labor wirklich testen. Außerdem kann man dann noch Aussagen über die Höhe der Resistenz, also die Höhe der tolerierten Antibiotikakonzentration sagen.

Christian Nehls: Also, um das noch mal auf den Punkt zu bringen. Was können Genomanalysen jetzt darüber verraten, wie sich solche Resistenzgene verbreiten?

Ulrich Nübel: Wenn wir die Umgebung der Resistenzgene im Genom betrachten, dann können wir erkennen, ob die Resistenzgene auf solchen genetischen Elementen liegen, die mobil sind, die also übertragen werden können zwischen verschiedenen Bakterien. Und oftmals sehen wir dann, dass diese genetischen Elemente zusammen mit den Resistenzgenen in unterschiedlichen Bakterien völlig identisch sind, obwohl die Bakterien an sich gar nicht verwandt sind. Das ist dann ein Hinweis auf eine Übertragung.

Elisabeth Pfrommer: Das heißt, du kannst unterscheiden, ob sich eine Resistenz durch die Vermehrung eines bestimmten Erregers ausbreitet oder durch den Austausch von Genen zwischen verschiedenen Bakterien, oder?

Ulrich Nübel: Ja genau, also mit Hilfe unserer Datenbanken, die zehntausende Genomsequenzen für einzelne Erregerarten enthalten, können wir sehr genau erkennen, wie häufig eine bestimmte Resistenz neu entsteht, zum Beispiel durch die Aufnahme eines Resistenzgens, und wie weit ein resistenter Stamm dann verbreitet worden ist. Und manchmal sehen wir auch, wie resistente Stämme dann über mehrere Jahre stark zunehmen und danach auch wieder zurückgehen.

Elisabeth Pfrommer: Woher kommt das, dass sie dann wieder seltener werden?

Ulrich Nübel: Das kann man manchmal nicht so genau nachvollziehen, die Gründe dafür. Wir haben zum Beispiel das bei einem Clostridioides difficile gesehen. Da gab es einen Fluorchinolon-resistenten Stamm, der sich weit verbreitet hat und immer weiter zugenommen hat. Und man vermutet, dass die Gegenmaßnahmen, also die verbesserten Hygienemaßnahmen in den Krankenhäusern dazu beigetragen haben, dass der wieder zurückgegangen ist. Das kann auch mit dem Antibiotikaeinsatz an sich zu tun haben. Wenn weniger verwendet wird von den Fluorchinolonen, dann gehen die resistenten Keime auch unter Umständen wieder zurück.

Elisabeth Pfrommer: Und ist das was, was auf politischer Ebene entschieden wird oder nur auf Krankenhausebene? Welche Antibiotika verwendet werden, wie viel und wie die Hygienemaßnahmen sind?

Ulrich Nübel: Es gibt natürlich übergeordnete Behörden, die entsprechenden Medikamente genehmigen müssen. Aber welche davon dann verwendet werden, das entscheidet letztendlich der Arzt bzw. ein Gremium in so einer Institution wie einem Krankenhaus.

Christian Nehls: Du hast ja eben schon erklärt, dass es nicht immer einfach ist, die Ursachen für so eine Entwicklung, die ihr ja ableiten könnt, wirklich zu kennen oder zu verstehen. Das klingt am Ende aber ja auch nach einer sehr spannenden Frage, solche Korrelationen zu finden mit Krankenhaushygienemaßnahmen oder politischen Entscheidungen oder so. Wie einfach ist das? Kannst du da noch was zu sagen?

Ulrich Nübel: Naja, das kommt natürlich auch immer darauf an, dass man die Informationen überhaupt hat und dann muss man mit den Leuten vor Ort auch zusammenarbeiten, also mit den Epidemiologen oder mit den Hygienikern. Ganz alleine, nur an der Sequenz können wir das natürlich nicht erkennen, sondern da braucht man zusätzliche Daten dazu.

Elisabeth Pfrommer: Du hattest ja gerade Unterschiede zwischen resistenten Bakterien und aber mobilen Elementen, die Resistenzen verbreiten können. Gibt es Unterschiede zwischen den verschiedenen Antibiotika? Verbreiten sich manche Resistenzen leichter als andere? Oder ist es von Bakterium zu Bakterium unterschiedlich? Wie funktioniert das genau?

Ulrich Nübel: Das kommt schon auf den Wirkmechanismus des Antibiotikums an. Also welche Auswirkungen das Antibiotikum selbst auf das Bakterium hat und damit dann auch auf den Mechanismus der Resistenz. Der ist ja bei den verschiedenen Antibiotika unterschiedlich. Und der kann auch in verschiedenen Bakterienarten unterschiedlich sein. Tatsächlich gibt es aber Resistenzen gegen jedes Antibiotikum, das medizinisch eingesetzt wird. Meistens werden diese Resistenzen dann entdeckt kurz nachdem das Antibiotikum in die medizinische Nutzung eingeführt wurde. Entscheidend ist, wie häufig ein Antibiotikum eingesetzt wird, weil eine häufige Verwendung dann einen hohen Selektionsdruck für die Bakterien verursacht und damit natürlich die Resistenzbildung beschleunigt. Und zweitens wiederum, wie gut die Hygiene ist.

Christian Nehls: Das ist dann ja auch der Grund, warum es solche Reserveantibiotika gibt, die zurückgehalten werden und nur in wichtigen Fällen sozusagen aus der Schublade geholt werden, damit sich gegen bestimmte Antibiotika einfach nicht so schnell Resistenzen bilden. Richtig?

Ulrich Nübel: Ja, genau.

Christian Nehls: Mich würde jetzt nochmal interessieren, welche Rolle denn die Umwelt bei der Verbreitung von Resistenzgenen spielt.

Ulrich Nübel: Ja, das ist eine gute Frage. Das ist nämlich nicht genau bekannt. Also in den letzten Jahren hat man ja immer wieder Resistenzgene und resistente Bakterien in Gewässern gefunden, im Abwasser, in Böden und in Wildtieren und anderswo in der Natur. Es ist aber nicht klar, wie relevant das eigentlich ist und was davon irgendwann vielleicht wieder beim Menschen ankommt. Zum Beispiel findet man ja auch sehr viele resistente Bakterien in Masttieren in der Landwirtschaft. Derzeit ist aber unklar, ob sie sich von dort ausgehend verbreiten können, auch in der Natur verbreiten können. Das untersuchen wir zum Beispiel ja unter anderem im Leibniz-Forschungsverbund INFECTIONS. Wir haben jetzt auch kürzlich einen regionalen Verbund im Raum Braunschweig-Göttingen-Hannover eingerichtet, der auch von der Leibniz-Gemeinschaft gefördert wird und vom Land Niedersachsen. Das der Leibniz-Wissenschafts-Campus „EcoPath“, wo wir auch den Austausch von Keimen zwischen Mastschweinen und ihrer weiteren Umgebung untersuchen, abhängig von unterschiedlichen Haltungssystemen, also wie viel Kontakt die Tiere zur Natur haben.

Elisabeth Pfrommer: Wir haben ja auch schon in vorherigen Folgen unseres Podcasts gehört, dass gerade auch in Wasser oder auch in Fliegen es so ein Reservoir an Antibiotika-Resistenzen gibt. Mich würde jetzt interessieren, kann man nachvollziehen, ob die Resistenzen vom Menschen ins Gewässer gelangen und dort dann sozusagen einfach nur persistieren? Oder entstehen die Resistenzen im Gewässer und kommen dann zum Menschen zurück?

Ulrich Nübel: Das kann man schon untersuchen, aber dazu muss man natürlich die entsprechenden Sequenzdaten haben und auch diese möglichen Reservoire gründlich untersuchen und solche Sequenzdaten aus Umweltproben überhaupt erst mal erzeugen. Das machen wir zum Beispiel auch im Leibniz-Forschungsverbund INFECTIONS. Und wenn man die Daten dann hat, dann kann man sie mit den Daten aus Tierbeständen vergleichen und auch mit denen aus Infektionen im Menschen.

Elisabeth Pfrommer: Das heißt, du kannst dann nachvollziehen, ob diese Resistenzen aus dem Reservoir auch wirklich in die Krankheitserreger, also zum Menschen gekommen sind.

Ulrich Nübel: Jaja, das kann man schon.

Christian Nehls: Das heißt, meine, das ist ja jetzt eine Frage, die extrem relevant ist, zum Beispiel für die Landwirtschaft. Und wenn ich richtig verstehe, ist es ja tatsächlich mit eurer Methode, so eine, ich sag mal, genetische Spurensuche zu betreiben, möglich, die Frage zu beantworten, ob zum Beispiel Resistenzgene von landwirtschaftlichen Tieren oder Flächen oder Umweltreservoirs auf den Menschen übertragen werden oder nicht. Es ist einfach nur so, dass das bis jetzt noch niemand gemacht hat und ihr seid gerade dabei diese Fragen zu klären. Ist das richtig?

Ulrich Nübel: Ja, also man kann schon die Quellen der resistenten Keime feststellen, also die Herkunft, wenn man eben auch Sequenzdaten aus den entsprechenden Reservoiren oder Herkunftsorten hat. Man braucht aber recht große Datenmengen dafür und die liegen häufig nicht vor. Also gerade aus der Landwirtschaft sind es natürlich wesentlich weniger Daten als aus Menschen und aus der natürlichen Umgebung gibt es erst recht keine Daten dazu. Aber wir sind dabei. Also wir arbeiten dran und erheben diese Daten aktuell.

Elisabeth Pfrommer: Und diese Entwicklung, dass es vermehrte Resistenzen in diesen Umweltreservoiren gibt, kann man das auch global verfolgen?

Ulrich Nübel: Ja, also damit sind wir wieder beim Thema Datenbanken. Niemand kann ja alleine die ganze Welt untersuchen und sequenzieren. In den letzten Jahren sind sehr viele Sequenzdaten erzeugt worden, die wir mit unseren Datenbanken zusammenführen und vergleichbar machen. Und dadurch werden dann solche Vergleiche im globalen Kontext erst möglich.

Christian Nehls: Wie komplex ist das nachher? Also von was für Datenmengen sprechen wir und was für ein Arbeitseinsatz steckt dahinter, solche Fragen dann auf globaler Ebene zu untersuchen?

Ulrich Nübel: Naja, die Erhebung der Daten erfolgt dezentral an allen möglichen Stellen. Aber wenn wir die Daten dann in unsere Datenbank bekommen, funktioniert eigentlich die gesamte Datenverarbeitung weitgehend automatisch. Wir reden da jetzt von der „Enterobase“-Plattform, die wir jetzt mit der Uni Warwick in England betreiben, von 1,8 Millionen Sequenzdatensätzen. Und darin sind auch die Metadaten enthalten, also wo kommt der Stamm her, was für eine Infektion hat der verursacht oder kommt er aus der Umwelt und so weiter. Und das wird dann alles automatisiert aufbereitet. Die Genome werden zusammengebaut und dann genotypisiert, und dann kann man die relativ bequem und effizient miteinander vergleichen.

Elisabeth Pfrommer: Und gibt es mehrere Datenbanken? Du sprachst jetzt gerade von einer eher europäisch basierten Datenbank, aber gibt es das auch in China und in Amerika? Und kommunizieren die Datenbanken miteinander?

Ulrich Nübel: Ja, also wir erhalten alle Daten, die weltweit erhoben werden und in solchen öffentlichen Datenbanken hinterlegt werden. Die sind dann am nächsten Tag auch in unseren Datenbanken. Also wir tauschen die mit denen regelmäßig aus. Das läuft aber alles automatisch im Hintergrund. Da müssen wir gar nicht eingreifen.

Christian Nehls: Das hört sich jetzt sehr einfach an, dass diese Daten ausgetauscht werden, aber wenn ich darüber nachdenke, ist das ja nicht selbstverständlich. Ist das etwas, das von der Weltgesundheitsorganisation angetrieben wurde oder wie kommt es, dass die Daten so global geteilt werden?

Ulrich Nübel: Zunächst werden Wissenschaftler gedrängt, ihre Sequenzdaten zu hinterlegen in öffentlichen Datenbanken, spätestens dann, wenn sie einen Aufsatz zu den Analysen, die sie mit den Daten gemacht haben, veröffentlichen wollen. Damit werden die dann hinterlegt, zum Beispiel bei NCBI in den USA oder bei European Nucleotide Archive. Die tauschen dann wiederum untereinander regelmäßig Daten aus auch als gegenseitiges Backup. Und von da können wir dann die Daten auch beziehen und in unsere Datenbank laden.

Elisabeth Pfrommer: Wenn man jetzt global verstanden hat oder auch lokal verstanden hat, wie sich Resistenzen ausbreiten, wie helfen denn die Erkenntnisse, die ihr habt, dabei diese Ausbreitung auch wirklich zu kontrollieren?

Ulrich Nübel: Wenn wir die Verbreitungswege erkennen, dann können wir natürlich Gegenmaßnahmen vorschlagen zur Eindämmung. Die Ressourcen sind da immer begrenzt und das heißt auch für solche Eindämmungsmaßnahmen muss man sich auf das beschränken, was wirklich funktioniert und was effizient ist. Und das kann man anhand der Sequenzdaten ganz gut anleiten. Häufig stellen wir auch fest, dass es keinen Zusammenhang gibt, wo zunächst einer vermutet wurde, zum Beispiel weil die Genomsequenzen zu unterschiedlich sind für eine Übertragung. Dann kann man unnötige Maßnahmen vermeiden.

Christian Nehls: Kannst du dazu vielleicht nochmal ein Beispiel nennen Ulrich?

Ulrich Nübel: Ja, also das kommt tatsächlich häufiger vor, dass in Krankenhäusern Infektionen mit derselben Erregerart vorkommen oder gefunden werden. Und dann vermuten halt die Hygieniker und die Epidemiologen vor Ort in der Klinik, dass das möglicherweise direkt übertragen worden ist und dass es irgendwo Hygieneproblemen gibt. Und die Genomsequenzierung ist da inzwischen tatsächlich der Goldstandard, um das zu überprüfen. Und wenn man dann feststellt, dass die Sequenzen aber sehr unterschiedlich sind, dann sind die beiden Keime offenbar unabhängig voneinander in die Klinik eingetragen worden. Oder haben vielleicht die Patienten schon vorher besiedelt. Also gibt es nicht unbedingt ein Problem der Übertragung im Krankenhaus.

Christian Nehls: Christian Ja und wie ist das, können denn Genomanalysen jetzt aktuell oder in Zukunft auch dabei unterstützen, dass Antibiotika gezielter eingesetzt werden?

Ulrich Nübel: Ulrich Ja, das passiert schon. Zum Beispiel für Tuberkulosebakterien ist die Resistenzfeststellung oder die Resistenzermittlung im Labor sehr zeitaufwändig. Das dauert also mehrere Wochen, weil diese Bakterien sehr langsam wachsen. Und das können wir mit der Genomik viel schneller. Da haben wir dann die Information, ob der Keim wahrscheinlich resistent ist gegen ein bestimmtes Antibiotikum oder nicht, innerhalb von wenigen Tagen feststellen. Das hilft dann auch dem Patienten, weil er dann entsprechend ein besseres Antibiotikum bekommen kann oder ein besser geeignetes. Das ist aber für andere Erreger auch interessant zu wissen, welche Resistenzen lokal oder regional vorkommen. Das kann auch wiederum den die behandelnden Ärzte unterstützen, das am besten geeignete Antibiotikum auszusuchen.

Elisabeth Pfrommer: Elisabeth Das heißt, könnte man auch damit so eine Art Frühwarnsystem etablieren, also dass man sozusagen guckt, okay, in einer bestimmten Region kommen besonders viele Resistenzen der bestimmten Art vor. Also gebe ich jetzt, gehe ich davon aus, dass man Bakterien eventuell auch resistent ist und deswegen gebe ich das Antibiotikum erstmal nicht.

Ulrich Nübel: Ulrich Ja, technisch ist das möglich und zum Teil nutzen wir unsere Datenbanken auch schon so. Wie gut so ein Frühwarnsystem funktioniert, hängt aber ganz stark davon ab, welche Daten es zur Verfügung hat. Tatsächlich sind Sequenzdaten eigentlich nur interessant, wenn man sie mit bereits vorhandenen Sequenzen schon vergleichen kann, um sie dann in einem größeren Zusammenhang zu interpretieren. Und das erfordert aber, dass Wissenschaftler ihre Sequenzdaten teilen und zur Verfügung stellen für solche Vergleiche. Und wenn man damit Ausbrüche und epidemiologische Geschehnisse dokumentieren oder frühzeitig erkennen will, dann müssen die Daten auch früh geteilt werden und nicht erst zwei oder drei Jahre später, wenn die Veröffentlichung dann eingereicht wird. Und da gibt es auf jeden Fall noch Verbesserungspotenziale.

Elisabeth Pfrommer: Du hast jetzt ja ganz viel über Datenbanken gesprochen und über, das sind ja enorme Datenmengen. Wer finanziert das Erhalten dieser Datenbanken? Und gibt es da eine Gefahr, dass diese Datenbanken im Zuge der Kürzungen dann vielleicht auch nicht mehr gehalten werden?

Ulrich Nübel: Die Gefahr besteht natürlich immer. Bei uns ist das jetzt immer mit kurzen Verträgen verbunden, durch die wir die Gelder bekommen. Wir brauchen natürlich immer Personal und auch Geld für die Hardware, die wir regelmäßig aktualisieren müssen. Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung fördert uns da zum Beispiel. Das ist am Ende Geld, das vom Bund kommt in Deutschland. Wir bekommen auch Geld von der EU für die Weiterentwicklung dieser Datenbank. Aber das sind immer nur temporäre Verträge. Das wäre natürlich wichtig, so etwas auch mal zu verdauern. Aber das ist im Moment noch nicht so in Sicht.

Christian Nehls: Da drücken wir dir auf jeden Fall die Daumen oder sagen wir uns als Gesellschaft, dass in Zukunft solche Fragestellungen nicht vernachlässigt werden. Wenn wir jetzt ganz zum Schluss noch mal ein paar Jahre in die Zukunft schauen, kannst du da noch mal spekulieren, wie sich die Forschung in deinem Bereich in den nächsten Jahren weiterentwickeln wird.

Ulrich Nübel: Ja, also die KI, also künstliche Intelligenz und ihre Anwendung boomt natürlich in allen Bereichen und so auch bei uns. Und es ist jetzt schon zu erkennen, dass das helfen wird, diese Sequenzdaten zu analysieren, zum Beispiel Ausbrüche und Epidemien frühzeitiger zu erkennen. Es ist dann auch denkbar, noch weitere Daten einzubeziehen, wie zum Beispiel klinische Daten, Wetterdaten oder Suchmaschinenabfragen und so weiter, um die Vorhersagen noch weiter zu verbessern. Wir nutzen diese KI-Werkzeuge auch jetzt schon, um die Sequenzdaten auszuwerten und zum Beispiel Resistenzen besser vorherzusagen. Also wir finden damit Resistenzmechanismen, genetische Resistenzmechanismen, die vorher noch nicht bekannt waren. Wir nutzen das auch, um neue Antibiotika zu entwickeln. Und was auch noch eine Aufgabe für die Zukunft ist, ist, dass wir die Speicherung der Daten und die Analysen effizienter machen müssen, weil wir nämlich durch das starke Anwachsen der Datenmengen, da bald dann unsere Grenzen kommen.

Elisabeth Pfrommer: Ja, erstmal vielen Dank Ulrich für das spannende Gespräch. Was ich besonders spannend finde, ist, dass es zwar ja global auch so Ausbreitungen analysiert werden können, aber ja auch wirklich ganz lokal. Also in einem Krankenhaus kann man dann feststellen, wo sozusagen bestimmte Erreger herkommen und dann wirklich auch die Infektionsquelle zum Beispiel finden kann. Und das ist natürlich super hilfreich für ein Krankenhaus, wenn man zum Beispiel einen Wasserspender identifiziert, der die ganzen Patienten krank gemacht hat. Und insofern finde ich es natürlich eine wahnsinnig tolle Technik.

Christian Nehls: Was bei mir ganz vorne im Kopf noch hängen geblieben ist, ist wie wichtig eigentlich das Teilen von Forschungsdaten ist. Und da sind wir ja in der Forschungslandschaft auch in einer Entwicklung, wo das immer wichtiger und selbstverständlicher wird, aber das spielt natürlich in eurem Bereich auch eine ganz erhebliche Rolle.

Elisabeth Pfrommer: Ja und damit sind wir auch schon am Ende unserer heutigen Folge. Vielen Dank fürs Zuhören. Wenn euch diese Folge gefallen hat, abonniert unseren Podcast und teilt ihn mit euren Freunden. Alle Infos und Materialien zur Folge findet ihr wie immer im Infotext und Informationen zum Forschungsverbund Leibniz INFECTIONS gibt es auf der Webseite leibnizinfections.de. Tschüss und bis zum nächsten Mal.